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中南大学罗湘杭团队揭示lincRNA新突变,或为骨质疏松治疗提供新靶点
2019-08-25 18:45 admin  转载 审核人:   (阅读关注)

高骨量(HBM)通常是由基因突变引起的,其机制尚不清楚。2019年6月13号,中南大学湘雅医院罗湘杭研究团队在The Journal of Experimental Medicine上在线发表了题为Krüppel-like factor 3 inhibition by mutated lncRNA Reg1cp results in human high bone mass syndrome的研究论文,该研究发现了一个与HBM相关的长非编码RNA Reg1cp的新突变,并揭示该突变参与了HBM的发病机制,为治疗骨质疏松提供了一个新的靶点。

骨骼是哺乳动物中最复杂的组织之一,在成年后不断进行整形、重塑和修复,为整个身体提供重要器官的保护和支撑。骨的结构和功能由骨吸收和形成之间的平衡来维持。骨质疏松症的特点是骨骼组织更加脆弱,这通常反映了骨吸收超过骨形成的骨重塑失衡。随着人口的逐渐老龄化,骨质疏松症已经成为一个医学和社会经济问题。

然而,目前大多数骨质疏松症的治疗方案都有限制和副作用,影响长期用药和患者依从性。成骨细胞或破骨细胞调节紊乱也会导致骨异常积聚,如骨硬化,根据其致病因素可分为后天或遗传性。遗传性骨硬化包括骨质疏松和高骨量(HBM)。骨质疏松症是一种罕见的遗传性疾病,包括骨吸收减少。HBM导致骨形成增加,导致骨密度异常升高。许多研究表明,骨代谢调节剂的突变是HBM的遗传决定因素。Boyden等人(2002)对一个HBM家系进行遗传和生化分析,并检测到编码低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP 5)基因的增益功能突变。明确HBM发病过程中影响骨重构失衡的途径,可为骨质疏松的治疗靶点的确定提供依据。

组织中形成的专门血管参与形成决定祖细胞命运的特定微环境。CD31hiEMCNhi血管位于生后长骨的干骺端和内膜,被确认为骨骼系统中耦合和成骨的特异性血管。然而,CD31hiEMCNhi血管的丰度在老化过程中显著下降。在先前的研究中,研究证明诱导CD31hiEMCNhi血管可以防止骨质疏松症中的骨丢失。血管生成结合成骨在骨代谢中起着重要作用,可能成为治疗低骨量疾病的新靶点。

在本研究中,研究人员发现了一个与HBM相关的长非编码RNA Reg1cp的新突变。随后对1465例中国人的骨密度进行了分析,发现杂合子Reg1cp个体的骨密度高于WT Reg1cp个体。突变型Reg1cp促进骨髓CD 31 hiEmcnhi内皮细胞的形成,促进成骨过程中的血管生成。突变体Reg1cp直接与Krüppel样因子3(KLF 3)结合,抑制其活性。在内皮细胞中缺失Klf 3的小鼠,CD31hiEmcnhi血管丰富,骨量增加。值得注意的是,研究人员还发现了一种天然化合物,麦冬草素D,作为KLF 3抑制剂。麦冬草素D可增加CD31hiEmcnhi血管的丰度和骨形成。该研究发现揭示了IncRNA Reg1cp的一个特殊突变,该突变参与了HBM的发病机制,为治疗骨质疏松提供了一个新的靶点。

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